UN NUEVO VECTOR DE TERAPIA GÉNICA PARA EL SÍNDROME DE DRAVET MUESTRA RESULTADOS PROMETEDORES EN RATONES

El síndrome de Dravet (SD) es una forma grave de epilepsia que se manifiesta durante el primer año de vida y que se caracteriza por crisis epilépticas frecuentes, resistentes a los fármacos y a menudo prolongadas, que pueden ser desencadenadas por la hipertermia. Además, los pacientes con SD presentan alteraciones cognitivas, motoras y conductuales de diferente grado de severidad. El riesgo de muerte súbita inesperada en la epilepsia (SUDEP) es alto en todas las edades. La mortalidad global del SD en los países industrializados es del 10-15%, siendo la SUDEP o el estado epiléptico (EE) las causas más frecuentes.

La mayoría de los casos de SD se deben a mutaciones en el gen SCN1A, que codifica la subunidad alfa de un canal de sodio dependiente del voltaje (Nav1.1), que se expresa preferentemente, pero no exclusivamente, en las neuronas GABAérgicas del sistema nervioso central (SNC). Estas neuronas son las encargadas de inhibir la actividad de otras neuronas, evitando que se produzcan descargas eléctricas excesivas que puedan provocar crisis epilépticas. El papel de Nav1.1 como iniciador y propagador de los potenciales de acción es especialmente importante en las interneuronas inhibitorias que expresan parvalbúmina (PV) y somatostatina (ST). Las mutaciones en SCN1A provocan una disminución de la función de Nav1.1, lo que altera el equilibrio entre las señales excitatorias e inhibitorias en el cerebro. Esto se traduce en una mayor susceptibilidad a las crisis y en un deterioro de las funciones cognitivas y motoras.

El tratamiento del SD es un reto para la medicina, ya que los fármacos antiepilépticos convencionales tienen una eficacia limitada y pueden causar efectos secundarios indeseables. Por ello, se están explorando nuevas estrategias terapéuticas basadas en la terapia génica, que consiste en introducir un gen normal en las células afectadas por una mutación. En el caso del SD, el objetivo es aumentar la producción de Nav1.1 en las neuronas GABAérgicas, para restaurar su función inhibitoria y prevenir las crisis. Sin embargo, no es fácil conseguir que el gen llegue solo a las células diana, sin afectar a otras que no lo necesitan o que podrían verse perjudicadas por un exceso de Nav1.1.

En ese contexto, un grupo de investigadores ha publicado en un estudio reciente el desarrollo de un vector de terapia génica que combina dos estrategias para lograr una expresión preferencial de SCN1A en las neuronas GABAérgicas: el direccionamiento de superficie y el control transcripcional. El vector es un virus adenoviral de alta capacidad (HC-AdV) que contiene el gen SCN1A optimizado para su expresión en humanos, bajo el control de un promotor híbrido (DP3V) que contiene elementos de los genes Dlx, SCN1A y VGAT, que se activan específicamente en las neuronas GABAérgicas. Además, el vector tiene modificaciones en la cápside viral para incorporar ligandos para proteínas que se expresan preferentemente en las células diana, como ErbB4 y Sinaptotagmina II. De esta forma, se pretende aumentar la afinidad del vector por las neuronas GABAérgicas y facilitar su entrada en las mismas.

Los investigadores han evaluado la eficacia y la seguridad de este vector en un modelo de ratón con SD, que tiene una mutación en el gen Scn1a que causa una disminución de la función de Nav1.1. Específcamente, este vector de se ha probado a uno de los ratones con síndrome de Dravet desarrollado por nuestra Fundación, lo que recalca el valor de las herramientas que desarrollamos para la comunidad científica internacional. El vector se administró por inyección estereotáxica en el hipocampo y el tálamo de los ratones a las 3 semanas de edad, y se evaluó el efecto sobre la supervivencia, el umbral de crisis inducidas por hipertermia y la expresión del transgén en diferentes tipos de células. Los resultados mostraron que el vector aumentó significativamente la supervivencia y el umbral de crisis de los ratones tratados, en comparación con los que recibieron un vector de control que expresaba luciferasa en lugar de SCN1A. Además, el vector indujo una expresión preferencial de SCN1A en las neuronas GABAérgicas que expresan GAD65/67, sin afectar a otros tipos de neuronas o a la astroglía. Estos datos demuestran que la expresión preferencial de SCN1A en las neuronas inhibitorias a niveles moderados tiene un efecto terapéutico en un modelo de SD.

Este estudio representa un avance en el desarrollo de vectores de terapia génica diseñados contra el SD y describe una estrategia que puede conducir a futuros refinamientos en los enfoques de suplementación génica para esta enfermedad. El vector desarrollado es el primero que permite una expresión a largo plazo de SCN1A transgénico preferentemente en las neuronas GABAérgicas, sin necesidad de expresar proteínas no humanas. Además, el vector tiene una alta capacidad de clonación, lo que permite incorporar secuencias regulatorias complejas y específicas. Sin embargo, el vector también presenta algunas limitaciones, como la baja eficiencia de producción, la posible inmunogenicidad del virus adenoviral y la dificultad de controlar la dosis y la distribución del transgén en el cerebro. Por ello, se requieren más estudios para optimizar el vector y evaluar su seguridad y eficacia a largo plazo, antes de poder aplicarlo en ensayos clínicos con pacientes con SD.

Desde la Fundación Síndrome de Dravet queremos felicitar a los autores de este estudio por su excelente trabajo y agradecerles su contribución a la investigación del SD. Sabemos que aún queda mucho camino por recorrer, pero también sabemos que no estamos solos. Juntos podemos hacer posible lo imposible.